Tasuku Honjo教授、Allison教授獲獎
2018年可謂是免疫葯PD-1（程序性死亡受體1）抑製劑「風光無限」的一年。這一年裡，諾貝爾獎被授予了PD-1的發現者——日本京都大學的Tasuku Honjo教授，中國首款PD-1抗癌藥也成功上市。相比之下，同是腫瘤免疫治療藥物，CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4）單抗卻沒有得到人們同等的關注。
要知道，CTLA-4單抗才是世界上第一種獲批上市的免疫檢查點抑製劑，其發現者——美國得克薩斯州立大學的Allison教授，也同樣獲得了2018年諾獎。不過，該葯在上市以後卻命運曲折，被許多人認為「毒性太強，療效有限」。CTLA-4單抗療效到底如何？副作用究竟有多大？在新葯頻出的今天，這款「老葯」還能否老樹開花，治療哪些腫瘤疾病？中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授談了CTLA-4單抗的研發歷史，適用範圍。
免疫系統有了「暫停鍵「，一個諾獎級的發現
CTLA-4是一種蛋白質受體，醫學界對於它的研究最初可以追溯到上世紀80年代。當時的人們並未意識到，它的橫空出世，將在後來的癌症治療中扮演多麼重要的作用，而是更關心它與免疫疾病的關係。直至1996年，Allison教授率先意識到，這種受體是腫瘤免疫過程的關鍵所在。他的研究團隊發現，CTLA-4就好像是免疫系統的「暫停鍵」。CTLA-4的存在可能會阻止免疫細胞清除腫瘤組織，導致人體免疫系統無法發揮應有的作用。
但是反過來說，只要我們能抑製CTLA-4的功能，那不就可以恢復免疫細胞的殺傷能力，讓免疫系統「主動殺敵」了？在動物實驗中，這種想法確實獲得了成效：患癌小鼠的CTLA-4被抗體藥物抑製後，腫瘤組織會迅速縮小。不僅如此，接受了治療的小鼠竟然對腫瘤產生了免疫力，重新接種的癌細胞無法再次生長。以此為基礎，科研人員研發出了適用於人體的CTLA-4單抗。其代表性藥物「ipilimumab」於2011年在美國獲準上市，開創了一種針對免疫檢查點分子的新型免疫療法。
臨床用途有限，隻適合與PD-1做搭檔
儘管，CTLA-4單抗最初的發現令人興奮，但如今作為腫瘤免疫治療的「元老」，卻只能擔當PD-1/ PD-L1抑製劑這些「後起之秀」的配角。為什麼竟會淪落至這般田地？原來，CTLA-4單抗毒副作用較強。在臨床試驗中發現，這類葯可能引發免疫介導的結腸炎、肝炎和皮炎等。在極少數情況下，它還可能造成致死性的心肌炎和間質性肺病等嚴重不良反應。此外，其單獨用藥的收效有限，獲批的幾乎都是與納武利尤單抗（PD-1單抗）組合的聯合方案（簡稱I-O聯合方案）。
目前，只有晚期黑色素瘤、腎透明細胞癌和特定類型的結直腸癌（MSI-H/dMMR）患者能夠使用這一方案。雖然CTLA-4單抗單獨使用的效果還不夠令人滿意，但在聯合治療方案中，它卻能使PD-1單抗威力倍增，抑癌效果被明顯放大。除此之外，當前還有超過300項聯合治療臨床試驗使用到了CTLA-4單抗，如高腫瘤突變負荷（TMB）的非小細胞肺癌和軟組織瘤等。
2019年ASCO年會上，有學者也報導了伊匹木單抗聯合納武利尤單抗對肝細胞癌有效。就臨床表現而言，I-O聯合方案優勢頗多，它能夠提高有效率，延長患者的無病情進展生存時間和總生存時間。不僅如此，患者群體的病情完全緩解率比較可觀，而且伴隨治療時間的延長，完全緩解率會不斷升高。例如在一項晚期皮膚黑色素瘤研究中，接受I-O方案的患者在治療12周時的完全緩解率為15%，3年後則升至27%。[1]
我們知道，在腫瘤免疫治療中，完全緩解率具有特別的臨床意義，它預示患者能夠長期生存，甚至可能被「治癒」。然而在聯合方案中，CTLA-4單抗的最佳劑量尚不明確。劑量越高，完全緩解率也越高，但是毒性也更強烈。甚至，在個別臨床試驗中，3 mg/kg的用量就曾導致38%的患者因不良反應而中斷治療。[2]因此，在聯合治療方案前，最好先評估患者是否適合該類治療，就目前的經驗看，療效好的患者通常具有以下特徵病灶小且分布於肺、淋巴結、皮膚和皮下組織和腦微小轉移灶，可能通過局部治療手段完全治癒。
腫瘤細胞高表達PD-L1分子或TMB＞20 mut/Mb。患者體力狀態良好，治療態度積極。這樣看來，CTLA-4 單抗目前主要與PD-1單抗納武利尤單抗聯合使用（I-O聯合方案），雖然這樣做毒副作用大，但有機會讓部分患者達到完全緩解的狀態，甚至徹底治癒。因此，對於評估顯示對該類治療敏感的人群而言，可以使用I-O聯合方案。但需要注意的是，治療過程中須警惕毒副作用，一旦發生任何不適需要積極和醫生溝通，以保障治療的安全性。
助攻放療 or 雙抗合璧?老葯新用未來可期！
除了與PD-1抑製劑做搭檔之外，CTLA-4單抗未來還可以與放射療法聯合應用，幫助後者觸發免疫應答。個中原理不難理解，放療會導致腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡，而在CTLA-4單抗介入後，能產生「遠隔效應」。這樣的話，不僅是放射線照射的腫瘤能被抑製，沒被照射到的其他腫瘤灶也能獲得免疫排斥，從而起到「舉一反三」的效果。
在已有的一項研究中，39例非小細胞肺癌患者聯合使用放療和CTLA-4單抗後，治療有效率升至18%，其中2人達完全緩解，5人實現了部分緩解。[3]就在CTLA-4單抗準備擴展應用範圍時，這種藥物的理論基礎卻遭到了挑戰。
美國馬裡蘭大學的研究人員質疑CTLA-4免疫檢查點阻斷假說有誤。他們認為CTLA-4單抗之所以能有藥效，並不是靠阻隔CTLA-4/B7的信號。也就是說，以後藥物研發的重點不該放在阻隔信號這一方向上，而是應該強化腫瘤微環境，去除調節性T細胞。但是否能依據這一推論優化抗癌治療，學界目前還沒有定論。[4]
在基礎理論不斷更新的同時，更多針對CTLA-4的免疫治療藥物正在被研發出來。當前，有一種同時抑製PD-L1和CTLA-4的雙抗新葯進入了Ⅰ期臨床研究。（來源：騰訊醫典，文/李婧婧，博士，中山大學腫瘤防治中心醫師）
參考文獻
1. Georgina V Long, et al. Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Published:July 17, 2017.
2. Frank Stephen Hodi, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Published:October 22, 2018.
3. Anna Wilkins, et al. Radiotherapy enhances responses of lung cancer to CTLA-4 blockade. Journal for ImmunoTherapy of Cancer20197:64.
4. Fei Tang, et al. Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? Cell & Bioscience20188:30
