藉助小鼠癌症模型和活體熒光成像的技術手段，來看免疫細胞是怎樣和癌細胞鬥智鬥勇的。
撰文 | 菜菜
癌症免疫療法（簡稱「免疫療法」），是一類能利用患者自己的免疫細胞來清除患者體內的癌細胞的癌症療法。
2011年，CTLA-4免疫檢查點抑製劑ipilimumab (Yervoy) 獲得FDA批準用於治療晚期黑色素瘤，成為首款獲批的免疫療法。ipilimumab的閃亮登場把這一類新興抗癌療法正式推向了公眾。
從那時起，又有六種免疫檢查點抑製劑和兩種CAR-T細胞療法獲得FDA批準，它們或單打獨鬥，或與其它癌症療法互相配合，已經延長了許多患者的生命，甚至治癒過一些原本無藥可救的晚期癌症患者，是機遇與挑戰並存的新興抗癌利器。
那麼，免疫細胞是怎樣和癌細胞作戰的呢？
咱們可以藉助小鼠癌症模型和活體熒光成像的技術手段，來看看它們是怎麼回事。
這種技術，是給攜帶熒遊標記的小鼠安上一個透明的玻璃視窗，然後透過玻璃視窗，對活的小鼠身上的組織和細胞進行觀察。
圖1. 小鼠身上得到玻璃視窗（示意）（來自參考文獻[1]）
2018年Science Immunology的一項研究[2]描述了在小鼠身體裡T細胞和淋巴瘤之間的相互影響，提供了比較高清的動圖，能看見單個細胞的動作。
圖2. T細胞與淋巴瘤的互動（來自參考文獻[2]）
比如在圖2中，藍色和綠色的是淋巴瘤的癌細胞，而紅色的則是T細胞（一種免疫細胞）。我們可以看到，與癌細胞相比，紅色的T細胞就顯得相當活躍，時不時地就會去癌細胞那裡走一走：藍色的那坨癌細胞裡，來串門子的T細胞比較少，癌細胞也比較緻密；而綠色的那坨癌細胞，被走訪得比較頻繁，也明顯比較稀薄。
這是因為，在這個實驗裡，藍色和綠色的癌細胞是不同的克隆，在綠色的癌細胞身上，掛著「我是壞人」的標牌——這些標牌非常微小，我們是看不到的，但是紅色的T細胞小衛兵們看得到啊，它們在走過去巡視的時候，看見這些標牌，就把「壞人」給乾掉啦。
而藍色的癌細胞呢，沒有掛這個牌，也就不怎麼招衛兵們上門了。
T細胞小衛兵們，又是怎麼做的呢？
讓我們換一組顏色，移步到圖3和圖4來，能看得更仔細一點。
在圖3和圖4裡，癌細胞都是白色的。紅色和綠色呢，則是兩群不同的T細胞：紅色的那一群小衛兵，能夠識別「壞人」，而綠色的那一群，則識別不了[2]。
圖3.圖片來自參考文獻[2]
圖4. 圖片來自參考文獻[2]
所以你看那些紅的綠的小衛兵們在成團的癌細胞來去穿梭，只有紅色的小衛兵能夠起到殺傷作用——當紅色的T細胞在白色的癌細胞表面停留、一番撕扯之後，白色的癌細胞「壞人」就被乾掉了，釋放出淺藍色的死亡信號。
圖3裡能看到星星點點的藍色，就是癌細胞正在死亡的標誌，在圖4的圈圈裡，還能看得更仔細一些。
而綠色的T細胞，因為認不出「壞人」呀，就只是徒勞地跑來跑去。
CAR-T細胞療法呢，就是通過對患者自身的T細胞進行改造，給T細胞小衛兵們裝備上「壞人」識別器，再把它們放回體內，它們就能認出「壞人」並且發動攻擊了。
圖5就是CAR-T細胞在小鼠體內殺滅癌細胞的戰況實錄了[3]。
圖5. 圖片來自參考文獻[3]
其中，白色的是急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）癌細胞「壞人」，綠色的就是經過改造、具備識別「壞人」能力的CAR-T細胞了——這些細胞，就是用來治療腫瘤、殺滅癌細胞的「葯」。
從動圖右邊的放大部分，可以清楚地看到一個綠色的CAR-T細胞在白色的癌細胞上逗留、撕扯了一會，白色的癌細胞就迅速地釋放了藍色的死亡信號，可謂「藥到病除」。而腫瘤小殺手CAR-T細胞，在得手以後，又迅速離開這個被殲滅的「壞人」，奔著下一個「壞人」去了。
T細胞小衛兵們的殺傷力很強吧？
正是因為這些小衛兵們的殺傷力真的很強，在給它們裝備「壞人」識別器的時候，必須要非常非常小心，因為癌細胞畢竟是由好細胞變來的，如果識別器不是特別特別精準，T細胞小衛兵們也對著好細胞亂殺一氣，殺敵八百自傷三千，那可就麻煩了……
所以，目前CAR-T細胞療法的應用還是很有限的，局限於部分血液瘤。已經獲得FDA批準的兩款CAR-T細胞療法，主要用於治療兒童急性淋巴細胞白血病和成人的淋巴瘤。
能否把CAR-T細胞療法的應用拓寬、用來對付實體瘤呢？這就還需要很多很多研究工作了。
除了CAR-T細胞療法以外，另一類主要的免疫療法，就是免疫檢查點抑製劑了，它們主要應用在實體瘤的治療。現在，免疫檢查點抑製劑已經獲批用於非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌和三陰性乳腺癌等至少12種實體瘤的治療。FDA批準的這類藥物包括：
三種PD-1抑製劑：pembrolizumab (Keytruda即俗稱的K葯), nivolumab (Opdivo即俗稱的O葯) 和cemiplimab (Libtayo)；
三種PD-L1抑製劑：atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio) 和durvalumab (Imfinzi)；
一種CTLA-4抑製劑，即ipilimumab (Yervoy)。
免疫檢查點抑製劑是怎麼回事呢？
癌細胞都是由好細胞變來的，是「好人」黑化成的「壞人」，這樣的情節就像電視劇一樣，隨時都在上演。其實有很多的「壞人」，都被T細胞小衛兵們檢測到、消滅掉了，並不會對身體造成巨大的健康威脅。
但是，有那麼一小撮「壞人」，它們會給自己掛上一套豁免令。這套豁免令就像古裝劇裡的虎符那樣，癌細胞手裡拿著一半（比如PD-L1這個分子），T細胞手裡拿著另外一半（比如PD-1這個分子）。
電視劇裡不是經常有這種鏡頭嗎？類似的情節，可是每天都在細胞之間上演呢。
當T細胞小衛兵遇上癌細胞，兩下一照面，「哎？你看起來像是個壞人啊！」但是兩邊的「虎符」豁免令一碰，PD-1和PD-L1對上了，好，就算你再像壞人，我也不能動手了，告辭告辭。
這套豁免令，就叫做「免疫檢查點」。
免疫檢查點抑製劑，就是把這套「虎符」給蒙起來，讓你們兩邊對不上，對不上了，還豁免什麼呀？T細胞小衛兵們，上來消滅壞人嘍。
以PD-1抑製劑為例。
圖6. 圖片來自參考文獻[4]
這個葯是通過靜脈注射給葯的，就像圖6，通過小白鼠身上的觀察鏡，可以看到在小白鼠接受了靜脈注射以後，白色的PD-1抑製劑順著血管奔流而下，四處擴散，就會被綠色的T細胞給接收到（在這個動圖裡，紅色的是癌細胞，藍色的是其它細胞，圖片出自參考文獻[4]）。
收到葯以後，T細胞的行為就會改變了。如圖7所示：
圖7. 圖片來自參考文獻[5]
- 在這個動圖裡，綠色的是T細胞，紅色的是攜帶「壞人」信號的靶細胞（註：靶細胞並不是癌細胞，不過與癌細胞相似地攜帶了會被T細胞識別並攻擊的信號）；
- 左邊是沒有收到葯的情況：就算我們知道紅色細胞攜帶了「壞人」信號，T細胞小衛兵們也並不攻擊它，只是打了個照面，就讓它輕輕鬆鬆地過去了；
- 右邊是收到葯的情況：這下，T細胞可就逮住了靶細胞不放啦。
所以呢，免疫檢查點抑製劑，一般適用於本身有免疫T細胞滲透的實體瘤，通過激活那些原本存在的、因為被「豁免令」蒙蔽了而沒在乾活的T細胞小衛兵，讓它們去殺滅癌細胞。
比如，這類藥物中第一個獲批的ipilimumab，在晚期黑色素瘤中收到了相當不錯的療效，就是因為黑色素瘤內部的T細胞比較多——當年Jim Allison（2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主）選擇了這種有充分免疫滲透、自帶T細胞小衛兵的惡性腫瘤開始首個臨床試驗，在臨床醫生們的配合下旗開得勝，為此後轟轟烈烈的免疫療法揭開了大幕，真是個非常聰明和睿智的選擇呀。
有時候，免疫檢查點抑製劑會和化療藥物聯合使用。
化療藥物在殺傷癌細胞的同時，能向T細胞小衛兵們更多地暴露癌細胞的「壞人」屬性，能把更多的小衛兵引領到癌細胞這裡來撕「壞人」，而免疫檢查點抑製劑則會讓小衛兵們忘記豁免令、大開殺戒——還記得圖2裡那坨我自巍然不動的藍色癌細胞團、和稀稀拉拉的綠色癌細胞團嗎？化療藥物加上免疫檢查點抑製劑，就有可能幫忙把藍色癌細胞團也變成綠色那樣哦。
但是，也有一些腫瘤，並不具備很好的免疫滲透，沒有自帶T細胞小衛兵，這要怎麼辦呢？免疫檢查點抑製劑能不能派上用場？有很多人正在如火如荼地展開各種相關的研究，讓我們拭目以待吧。
另外，目前獲得FDA批準的免疫療法，都是利用T細胞來對癌細胞發動攻擊，所以你在這些圖裡看到的，都是T細胞小衛兵。
而人體的免疫系統，實在是博大精深，除了T細胞以外，還有其它種類的免疫細胞具有潛在的攻擊能力，比如NK細胞、巨噬細胞等等，也都有很多人在研究利用它們來對付癌症——能用嗎？好用嗎？怎麼用？
讓我們拭目以待吧。
圖片來源：Unsplash
作者（自我）介紹
菜菜，科學女青年，哈佛醫學院講師。
參考文獻
[1] Steenbeek, S. C. et al. Cancer cells copy migratory behavior and exchange signaling networks via extracellular vesicles. Embo j 37, doi:10.15252/embj.201798357 (2018).
[2] Milo, I. et al. The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science immunology 3, doi:10.1126/sciimmunol.aat1435 (2018).
[3] Cazaux, M. et al. Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. J Exp Med 216, 1038-1049, doi:10.1084/jem.20182375 (2019).
[4] Arlauckas, S. P. et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Science translational medicine 9, doi:10.1126/scitranslmed.aal3604 (2017).
[5] Michonneau, D. et al. The PD-1 Axis Enforces an Anatomical Segregation of CTL Activity that Creates Tumor Niches after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Immunity 44, 143-154, doi:10.1016/j.immuni.2015.12.008 (2016).
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